Potiče iz siromašne seljačke porodice. Majka Anka Kašanin i otac Nikola Popović nisu bili venčani, pa su stariji brat Radivoj Kašanin i on upisani u matične knjige rođenih pod majčinim prezimenom Kašanin.
Po završetku četvorogodišnje osnovne škole, učitelj Somborac Jovan Slavković odvodi ga u Novi Sad direktoru Gimnazije Vasi Pušibrku koji ga prima i obezbeđuje stipendiju, a po završetku Gimnazije nastavlja školovanje u Parizu.
Istoriju umetnosti studirao je na Sorboni kod profesora Malea, Baša i Šnajdera. Tezom Bela crkva Karanska doktorirao je u Beogradu 1926. godine. Bio je kustos Muzeja savremene umetnosti, direktor Muzeja kneza Pavla i Galerije fresaka u Beogradu. Značajan je i kao jedan od organizatora prvih velikih evropskih izložbi u Beogradu: Italijanski portret kroz vekove (1938) i Francusko slikarstvo 19. veka (1939). Bio je pokretač i urednik časopisa Umetnički pregled koji je izlazio između 1937. i 1941. godine. Muzejom kneza Pavla, kako se tada zvao današnji Narodni muzej u Beogradu, upravljao je od 1935. do 1944. godine.
Radi formirnja umetničke zbirke Muzeja kneza Pavla, Kašanin je putovao po Evropi i boravio, između ostalog, i u Holandiji, o čemu svedoče njegovi putopisi, objavljeni najpre u dnevnim novinama Politika, Srpski književni glasnik, a kasnije i u zbirci „Pronađene stvari“ (1962). Kašanin je takođe zaslužan i za organizacije izložbi jugoslovenske umetnosti u Amsterdamu kao i holandske umetnosti u Beogradu, za šta je odlikovan ordenom Kraljevine Holandije.
U naučnom radu bavio se istraživanjem srpske umetnosti od srednjeg veka do novijih vremena. Njegova tumačenja zasnovana su na učenjima francuske škole između dva svetska rata i zasnivaju se pre svega na prefinjenoj analizi stila. Dao je značajan doprinos poznavanju srpske srednjovekovne književnosti. prema rečima Dimitrija Bogdanovića njegova knjiga o staroj srpskoj književnosti predstavlja odstupanje od glavnog toka njenog proučavanja ali sa vrlo osvežavajućim pristupom. Kašanin nije nastojao da da pregled celokupnog razvoja srpske srednjovekovne književnosti već je hteo da revaloarizuje njeno mesto u srpskoj kulturi i da među čitalačkom publikom promoviše najvrednija ostvarenja srpskog srednjovekovnog nasleđa. Objavljivao je likovne kritike od 1924. u listovima Politika, Vreme i časopisu Reč i slika.
Tabla na zgradi u kojoj je živeo Milan Kašanin 21. februara 2012. otkrivena je spomen ploča na zgradi u Hilandarskoj ulici u Beogradu gde je živeo.